Таргетная терапия меланомы

Опухоль с ВRAF мутацией в онкогене и эффективность комбинированной таргетной терапии у пациентов с неоперабельной и метастатической меланомой.
BRAF является достаточно известным онкогеном, а вот приставка V600E после его названия ясна не каждому. Между тем мутация в структуре данного онкогена играет ключевую роль в развитии меланомы — опухоли с одним из самых неблагоприятных прогнозов. В этом материале будут рассмотрены история разработки средств против меланомы с мутацией в гене BRAF и пути преодоления резистентности последнего к современной таргетной терапии.

BRAF представляет собой онкоген, кодирующий белок B-Raf . Продукт BRAF обнаруживается в клетках абсолютно разных типов в неактивном состоянии. Его функциональная активация происходит путем димеризации под действием сигнального пути RAS. BRAF и его продукт играют критическую роль в формировании злокачественных опухолей у человека. Около 7 % всех новообразований связаны с мутацией данного гена, включая 100 % случаев волосатоклеточного лейкоза, 50–60 % случаев меланомы кожи, 30–50 % случаев папиллярного рака щитовидной железы, 10–20 % случаев колоректального рака и 3–5 % случаев немелкоклеточного рака легкого. Самой распространенной мутацией является нуклеотидная замена. Подобные мутации способствуют тому, что BRAF перестает зависеть от активации сигнального пути RAS и становится функционально активным в форме мономера. Длившиеся более 15 лет, доклинические исследования, подтвердили, что центральную роль в контроле размножения клеток меланомы играет именно мутация BRAF V600E. Кроме того, данная активирующая мутация оказывает влияние на распад, миграцию, инвазию клеток меланомы, метаболизм глюкозы в них, их адаптацию к гипоксии и неоангиогенез, формирующейся опухоли. Таким образом, чувствительность опухоли к химиотерапии обретает зависимость не только от функциональной активности BRAF, но и от скорости протекания процессов в ее клетках.

Определение и характеристика мутаций BRAF оказывает существенное влияние на выбор лекарственной терапии меланомы. Выявление мутаций в структуре этого онкогена осуществляется путем проведения методов ПЦР или генетического секвенирования.

До открытия активирующих мутаций в гене BRAF, меланома крайне тяжело поддавалась терапии. Классическая химиотерапия и алкилирующий цитостатик дакарбазин демонстрировали очень скромные терапевтические возможности для клиницистов, стремящихся снизить смертность от меланомы. В 2002 году было обнаружено наличие мутаций BRAF в 60 % случаев меланом, что сыграло огромную роль в определении сущности данного гена в инициации и прогрессировании злокачественных опухолей кожи. Сегодня известно, что активирующая мутация BRAF обнаруживается примерно в 50 % случаев меланом и в 80 % в меланоцитарных невусах (родинки). Явная ассоциация данного онкогена с формированием меланомы дала основу для разработки средств таргетной терапии, что принесло новую надежду, как клиницистам, так и пациентам.

Первый препарат антител, активных против BRAF, был разработан в 2011 году. Первоначально для таргетной терапии меланомы ингибиторы BRAF (вемурафениб, дабрафениб) использовались как самостоятельные агенты. В дальнейшем была выявлена способность опухолевых клеток меланомы к формированию резистентности против таких агентов.

В настоящее время во избежание формирования лекарственной резистентности при лечении метастатической меланомы ВRAF-ингибиторы комбинируют с веществами подавляющими BRAF и его продукт играют критическую роль в формировании злокачественных опухолей у человека. Около 7 % всех новообразований связаны с мутацией данного гена, включая 100 % случаев волосатоклеточного лейкоза, 50–60 % случаев меланомы кожи, 30–50 % случаев папиллярного рака щитовидной железы, 10–20 % случаев колоректального рака и 3–5 % случаев немелкоклеточного рака легкого. другого онкогенного сигнального пути — МЕК (такими препаратами являются Кобиметиниб и Траметиниб). Систематические обзоры и метаанализы продемонстрировали, что применение подобной комбинации увеличивает общую продолжительность жизни пациентов и замедляет прогрессирование опухоли в сравнении с монотерапией только ингибиторами.

Применение комбинированных схем на основе ингибиторов BRAF и MEK таких, как Вемурафениб + Кобиметиниб или Дабрафениб + Траметиниб приводят к увеличению частоты объективного ответа до 68% с улучшением безрецидивной и общей выживаемости. Поэтому комбинирование ингибиторов BRAF и МЕК на сегодняшний день является стандартом лечения пациентов с отдаленными метастазами меланомы кожи с мутацией в гене BRAF в случаях, для которых показана подобная стратегия лекарственной терапии, например, при симптомах метастической болезни, быстрой скорости роста опухоли или висцеральном кризе (множественные и симптомные метастазы во внутренние органы).

При отсутствии BRAF мутации в меланомах, развивающихся в участках тела, защищенных от воздействия солнечного света, определяется мутация в гене с-KIT. Для лечения подобных меланом исследовалась возможность применения ингибитора С-KIT (Иматиниб). Частота объективного ответа у пациентов с мутациями С-KIT на иматиниб составляет 20 %.

Но, к сожалению, несмотря на обилие современных разработок, метастатическая меланома по-прежнему ассоциируется с негативным прогнозом. Разработки новых противоопухолевых препаратов для лечения данной опухоли непременно должны продолжаться — возможно, еще одна новая комбинация (таргетные препараты + иммунотерапия) поможет существенно снизить смертность от этой опухоли и сделать диагноз «метастическая меланома» менее пугающим.