Витамин D

Кальциферол, эргокальциферол (D2), кальцитриол, холекальциферол (D3)

Витамином D называют несколько форм жирорастворимых витаминов, присутствующих в обогащенном молоке и злаках, яичном желтке и рыбе. Организм человека использует две формы витамина: эргокальциферол (D2) и холекальциферол (D3). Солнечный свет стимулирует синтез D3 в коже. Витамин D поддерживает уровни кальция и фосфора в сыворотке крови с помощью регуляции их усвоения и выделения. Он также играет важную роль в формировании костной массы. Витамин D выступает в роли антипролиферативного агента(1) и продифференцирующего гормона(2), обладающего противовоспалительными и иммунорегулирующими свойствами(3). Низкий уровень витамина D связан с более высоким риском смерти(13), может влиять на состояние сердечно-сосудистjq системы(14), а также повышает риск развития рассеянного склероза у женщин(74). Однако крупное исследования не выявило какой-либо взаимосвязи между пониженным уровнем витамина и когнитивной работой головного мозга(15). Тем не менее, дефицит витамина во время беременности может влиять на нейрокогнитивное развитие будущего ребенка(75). Дефицит также может стать причиной возникновения рахита и других заболеваний костей, он может быть фактором риска возникновения экстраскелетных заболеваний(45). Пониженный уровень витамина D может быть связан с временем года, климатом(9), расой(46), ожирением(47), хроническим приемом стероидов или противосудорожных средств, а также наличием некоторых заболеваний, среди которых аутоимунные нарушения(3), муковисцидоз(48, заболевания почек и рак(46)(48)(49).

Хотя некоторые исследования предполагают, что витамин D способен повышать минеральную плотность костей и предотвращать переломы у пожилых людей(4)(5) и женщин в период постменопаузы(6), крупные дозы витамина D негативно влияют на работу нижних конечностей и связаны с повышенным риском падения среди пожилых людей(64). Опасения по поводу безопасности приема БАДов у пожилых с повышенным риском падения и низким уровнем витамина D в сыворотке возникали при дозировке 1 000 МЕ в сутки или выше(99). Кроме того, данные о профилактике переломов среди других возрастных групп оказались противоречивыми (7)(8)(9), а метаанализ не выявил положительного действия витамина на минеральную плотность костей или в вопросе предотвращения падений и переломов(100).

Среди здоровых взрослых D3, вероятно, не снижает риск падения(101), а прием добавок в больших дозировках не оказывает положительного действия на здоровье костей(92); при этом 4 000 или 10 000 МЕ приводили к более значительной потере минеральной плотности костей по сравнению с 400 МЕ у здоровых женщин с нормальным уровнем витамина D, но не у мужчин(93). Недавние отчеты Целевой группы профилактических служб США также не выявили связи между приемом добавок витамина D и снижением частоты падений или переломов среди пожилых людей(79) (80); в другом исследовании не удалось найти связи между уровнем витамина D и хронической болью(88).

Выводы о том, защищает ли витамин D от факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний различаются в зависимости от населения и программы лечения. В дополнительном исследовании Инициативы по охране здоровья женщин США терапия, включающая кальций, витамин D и гормоны, имела бóльший эффект, чем отдельное лечение или плацебо(67). Витамин D не снижал риск сердечно-сосудистых заболеваний и не повышал физические показатели в крупном длительном исследовании с участием пожилых людей(68), метаанализы также не выявили влияния вещества на маркеры сосудистой функции(81) и состояние сердечно-сосудистой системы(94). Тем не менее, в другом плацебо-контролируемом исследовании добавки принесли пользу пациентам с диабетом и ишемической болезнью сердца, у которых был дефицит витамина D(69). Кроме того, однократная большая доза витамина D2 улучшила функцию эндотелия у пациентов с диабетом 2 типа(11).

У пациентов с хроническим заболеванием почек, не находящихся на диализном лечении, D3 был более эффективен по сравнению с D2 в повышении уровня витамина D в сыворотке(70). Взаимосвязь между получением витамина D из продуктов питания обратно пропорциональна вероятности смерти от инсульта(76). Добавки, в свою очередь, не были связаны со снижением риска смерти от каких-либо причин у пациентов в критическом состоянии(102) и не снижали риск фибрилляции предсердий(103).

В ходе других испытаний не было отмечено значительного уменьшения симптомов инфекции верхних дыхательных путей (ИВДП) у здоровых взрослых(16), инфекций/последствий приема антибиотиков у пожилых пациентов(17), а также эффективной профилактики вирусных ИВДП у детей(71) в результате приема витамина D. Однако он может защитить от гриппа(78) и уменьшить хрипы у некоторых младенцев(82). Витамин D не эффективен при умеренном псориазе(83) или сезонном аффективном расстройстве(18)(19). Дополнительный прием витамина D способен снизить риск рецидива болезни Крона(12), а сочетание D3 и кальция оказывает некоторое влияние на набор веса в период постменопаузы(10). Единовременный прием большой дозы D3 в значительной степени борется с усталостью у здоровых людей, страдающих дефицитом витамина D(72). БАДы также могут стимулировать сексуальную функцию у женщин с сексуальными расстройствами и дефицитом витамина D(89). Однако крупное исследование не показало положительных результатов после долговременного приема витамина с целью предотвращения депрессии у здоровых взрослых(96). В ходе небольшого исследования повышенный уровень витамина D в сыворотке был связан с увеличением полезных бактерий в кишечнике и снижением количества патогенных(95).

Витамин D был так же изучен на наличие противоракового эффекта. На модели животных пищевой витамин D3 продемонстрировал химиопрофилактическое действие по отношению к раку молочной железы, аналогичное действию кальцитриола, при этом не вызывая гиперкальциемию(20). У людей витамин D, полученный из солнечного света и пищи, оказывает защитное действие против рака молочной железы(21) (22), при этом среди пациентов с раком груди часто наблюдается дефицит этого вещества(23). Среди женщин в период постменопаузы, не проходящих терапию эстрогеном, прием витамина D и кальция способен снизить риск колоректального рака(24)(25). У женщин с цервикальной интраэпителиальной неоплазией 1 степени длительный прием добавок приводил к регрессу заболевания и улучшению метаболического статуса(66). Однако в ходе крупного исследования, в котором участвовали здоровые американки в постменопаузе со средним уровнем витамина D, прием D3 и кальция в течение 4 лет не привел к снижению риска развития рака(73), а БАДы с витамином D не способствовали предотвращению ароматаза-индуцированной артралгии(97). Кроме того, несмотря на то, что в сумме анализы выявили связь между более высоким уровнем витамина D в сыворотке и более низким риском развития рака молочной железы и толстой кишки (85) (86), другие анализы не показали профилактического действия против рака при приеме высоких доз добавок(87) ; при этом также могут играть роль и сопутствующие факторы, такие как качество питания и образ жизни.

У пожилых пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой добавки нормализовали уровень витамина D и повысили эффективность ритуксимаба(27). Активные соединения витамина D могут также снижать частоту посттрансплантационных злокачественных новообразований среди реципиентов почечного трансплантата(28).

Другие данные показали, что дефицит витамина D часто встречается у пациентов с раком поджелудочной железы(42) на поздней стадии и колоректальным раком (КРР)(43); при этом пациенты с колоректальным раком, но более высокой концентрацией 25(OH)D в крови имеют более высокие показатели выживаемости(84). Метаанализ влияния добавок витамина D на выживаемость при КРР также свидетельствует об их клинически значимой пользе(104). У пациентов с метастатическим КРР прием высоких доз витамина D3 при прохождении химиотерапии приводил к статистически незначительной выживаемости без прогрессирования заболевания, но улучшал отношение рисков(90). Увеличение потребления витамина D снижает риск колоректального рака(29)(31) (32) (33), но не оказывает влияния на колоректальные аденомы(65). Данные о возможном снижении риска развития рака кожи (38) (105) и различных видов рака на последних стадиях(106) оказались неоднозначными. Витамин D не оказывает защитного действия по отношению к неходжкинской лимфоме(34), раку яичников(35), почек(36), эндометрия(37), пищевода или желудка(39). Он также не повышает безрецидивную выживаемость у пациентов с раком желудочно-кишечного тракта(91) и может значительно увеличить риск развития рака поджелудочной железы(40) или агрессивной формы рака предстательной железы(41). Кроме того, данные метаанализов противоречивы в отношении того, может ли дополнительный прием витамина D снизить риск возникновения или смерти от онкологических заболеваний(44) (77) (94).

Пероральные добавки, вероятно, являются самым безопасным способом повышения уровня витамина D(51). Однако ученые по-прежнему не пришли к окончательному выводу о том, как это может позволить оптимизировать статус витамина D(45). Национальная академия медицины США в качестве суточной нормы потребления витамина D рекомендует принимать 600 МЕ с верхним уровнем потребления на более 4 000 МЕ в день для укрепления костей(50). Однако среди некоторых групп добровольцев были отмечены опасения по поводу безопасности более высоких дозировок(99). Прием витамина D в сочетании с кальцием связан с повышением частоты возникновения камней в почках(7) (80). По этой причине при подозрении дефицита витамина D пациентам рекомендовано проконсультироваться с лечащим врачом для определения эффективной дозировки и предотвращения возникновения побочных эффектов.

Жирная рыба, жир печени рыбы, яичные желтки, обогащенное молоко и злаки(5) 

• Остеопороз
• Профилактика онкологических заболеваний
• Сезонное аффективное расстройство

Наиболее биологически активным метаболитом витамина D является кальцитриол, который регулирует гомеостаз кальция и фосфата(52). У людей первичной функцией витамина D является поддержание оптимальной концентрации кальция и фосфора в сыворотке крови путем повышения усваивания этих минералов с пищей в тонком кишечнике. 25-гидроксивитамин D [25(OH)D] повышает эффективность всасывания кальция и фосфора во всем тонком кишечнике, но в первую очередь в двенадцатиперстной и тощей кишках(5). Когда полученного из продуктов питания кальция недостаточно, 25(OH)D и паратиреоидный гормон (ПТГ) мобилизуют моноцитарные стволовые клетки в костном мозге, превращая их в зрелые остеокласты. Эти остеокласты активируют кальций из костей, тем самым поддерживая уровень кальция в крови(50). Считается, что витамин D оказывает физиологическое воздействие и на другие части тела, поскольку рецепторы витамина D (VDR) присутствуют в клетках других органов, включая кишечник, почки, желудок, мозг, предстательную железу, молочную железу и лейкоциты(2) (53).

Противораковое действие витамина D предположительно может быть связано с индуцированием клеточной дифференцировки(1) (54) и блокированием пролиферации(55). В клетках лимфомы интервенционное введение 25(OH)D3 для нормализации его уровня (>30 нг/мл) приводило к значительно более сильной клеточно-опосредованной цитотоксичности, не зависимой от антител, что указывает на пользу вещества у пациентов с дефицитом витамина D, получающих ритуксимаб(27). На модели ксенотрансплантата рака молочной железы D3, полученный из пищи, повышал уровень циркулирующего витамина D и увеличивал экспрессию CYP27В1 как в опухоли, так и в кишечнике. Это позволяет предположить, что витамин стимулирует локальный синтез кальцитриола в области опухоли и способствует последующим паракринным/аутокринным действиям, которые влияют на его противоопухолевую активность(20). Увеличение экспрессии CYP27B1 новообразованиями стало единичным случаем для D3 по сравнению с кальцитриолом в той же ткани(20). У других моделей животных петля положительной обратной связи между серин-протеинкиназой ATM (мутировавшая атаксия-телеангиэктазия) и VDR была идентифицирована как критическая для химиопрофилактики рака с помощью витамина D(56).

Кальцитриол, гормонально активная форма витамина D3, воздействует на фермент CYP24A1, расщепляющий витамин D. Он наиболее распространен в почках, но также экспрессируется и в некоторых других тканях(57). Сверхэкспрессия CYP24A1 в злокачественных опухолях толстой кишки, яичников, молочной железы, легких и пищевода, вероятно, приводит к деградации локально доступного D3, блокируя его противоопухолевое действие в опухолевой ткани(57). 

Лицам, страдающим камнями в почках, повышенным уровнем кальция в крови, заболеваниями желудочно-кишечного тракта, почек, сердца, печени и других заболеваний, связанных с нарушением метаболизма кальция, перед приемом пищевых добавок с витамином D рекомендовано проконсультироваться со специалистом(9).

Редко: Неприятные симптомы в желудочно-кишечном тракте, почечная недостаточность, нефролитиаз, гиперкальциемия, гиперкальциурия(9) (44).

Истории болезней
Гиперкальциемия, угрожающая жизни: У двух женщин в результате приема безрецептурных пищевых добавок с высокой концентрацией витамина D, которая была в 100-1 000 раз выше заявленной на этикетке(58).
Тяжела форма гиперкальциемии: У мужчины 37 лет с ранее не диагностированным саркоидозом, которому была прописана терапия, включающая 50 000 единиц 25(ОН)D в неделю в течение 4 недель. Спустя 2 недели лечения он пожаловался на боль в животе, тошноту и рвоту, длившиеся 2 дня(107).
Гиперкальциемический криз: У 30-летней женщины после приема большого количества витамина D в течение неопределенного периода времени(59).
Рвота после приема пищи и сильная боль в животе: У женщины 64 лет после приема витаминных комплексов, в том числе холекальциферола, один раз в сутки в течение 6 месяцев(98).
Острая почечная недостаточность и гипервитаминоз витамина А: У женщины 51 года после приема безрецептурных пищевых добавок с витамином D, которые также вызвали интоксикацию витамином А, вероятно, связанную с почечной недостаточностью, вызванной гиперкальциемией, индуцированной токсичностью витамина D(60).

• Гидроксид алюминия: Может стимулировать усвоение и повышать уровень алюминия в крови(61). 
• Аторвастатин: Витамин D снижает концентрацию аторвастатина в крови, но при этом способствует снижению холестерина(62).

Тиазидные диуретики: Может повысить уровень сывороточного кальция(63) 

1. Tanaka H, Abe E, Miyaura C, et al. 1 alpha,25-Dihydroxycholecalciferol and a human myeloid leukaemia cell line (HL-60). Biochem J. Jun 15 1982;204(3):713-719.
2. Holick MF. Sunlight and vitamin D for bone health and prevention of autoimmune diseases, cancers, and cardiovascular disease. Am J Clin Nutr. Dec 2004;80(6 Suppl):1678S-1688S.
3. Antico A, Tampoia M, Tozzoli R, et al. Can supplementation with vitamin D reduce the risk or modify the course of autoimmune diseases? A systematic review of the literature. Autoimmun Rev. Dec 2012;12(2):127-136. 
4. Feskanich D, Willett WC, Colditz GA. Calcium, vitamin D, milk consumption, and hip fractures: a prospective study among postmenopausal women. Am J Clin Nutr. Feb 2003;77(2):504-511.
5. Rodriguez-Martinez MA, Garcia-Cohen EC. Role of Ca(2+) and vitamin D in the prevention and treatment of osteoporosis. Pharmacol Ther. Jan 2002;93(1):37-49.
6. Dipart Group. Patient level pooled analysis of 68 500 patients from seven major vitamin D fracture trials in US and Europe. BMJ. 2010;340:b5463. 
7. Jackson RD, LaCroix AZ, Gass M, et al. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of fractures. N Engl J Med. Feb 16 2006;354(7):669-683. 
8. Moyer VA, Force* USPST. Vitamin D and calcium supplementation to prevent fractures in adults: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med. May 7 2013;158(9):691-696. 
9. Avenell A, Mak JC, O’Connell D. Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fractures in post-menopausal women and older men. Cochrane Database Syst Rev. 2014;4:CD000227. 
10. Caan B, Neuhouser M, Aragaki A, et al. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of postmenopausal weight gain. Arch Intern Med. May 14 2007;167(9):893-902.
11. Sugden JA, Davies JI, Witham MD, et al. Vitamin D improves endothelial function in patients with Type 2 diabetes mellitus and low vitamin D levels. Diabet Med. Mar 2008;25(3):320-325. 
12. Jorgensen SP, Agnholt J, Glerup H, et al. Clinical trial: vitamin D3 treatment in Crohn’s disease - a randomized double-blind placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther. Aug 2010;32(3):377-383. 
13. Gross C, Stamey T, Hancock S, et al. Treatment of early recurrent prostate cancer with 1,25-dihydroxyvitamin D3 (calcitriol). J Urol. Jun 1998;159(6):2035-2039; discussion 2039-2040.
14. Tomaschitz A, Pilz S, Ritz E, et al. Independent association between 1,25-dihydroxyvitamin D, 25-hydroxyvitamin D and the renin-angiotensin system: The Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health (LURIC) study. Clin Chim Acta. Sep 6 2010;411(17-18):1354-1360. 
15. Slinin Y, Paudel ML, Taylor BC, et al. 25-Hydroxyvitamin D levels and cognitive performance and decline in elderly men. Neurology. Jan 5 2010;74(1):33-41. 
16. Murdoch DR, Slow S, Chambers ST, et al. Effect of vitamin D3 supplementation on upper respiratory tract infections in healthy adults: the VIDARIS randomized controlled trial. JAMA. Oct 3 2012;308(13):1333-1339. 
17. Avenell A, Cook JA, Maclennan GS, et al. Vitamin D supplementation to prevent infections: a sub-study of a randomised placebo-controlled trial in older people (RECORD trial, ISRCTN 51647438). Age Ageing. Sep 2007;36(5):574-577.
18. Dumville JC, Miles JN, Porthouse J, et al. Can vitamin D supplementation prevent winter-time blues? A randomised trial among older women. J Nutr Health Aging. Mar-Apr 2006;10(2):151-153.
19. Frandsen TB, Pareek M, Hansen JP, et al. Vitamin D supplementation for treatment of seasonal affective symptoms in healthcare professionals: a double-blind randomised placebo-controlled trial. BMC Res Notes. 2014;7:528. 
20. Krishnan AV, Swami S, Feldman D. Equivalent anticancer activities of dietary vitamin D and calcitriol in an animal model of breast cancer: importance of mammary CYP27B1 for treatment and prevention. J Steroid Biochem Mol Biol. Jul 2013;136:289-295.
21. Blackmore KM, Lesosky M, Barnett H, et al. Vitamin D from dietary intake and sunlight exposure and the risk of hormone-receptor-defined breast cancer. Am J Epidemiol. Oct 15 2008;168(8):915-924. 
22. Robien K, Cutler GJ, Lazovich D. Vitamin D intake and breast cancer risk in postmenopausal women: the Iowa Women’s Health Study. Cancer Causes Control. Sep 2007;18(7):775-782. 
23. Neuhouser ML, Sorensen B, Hollis BW, et al. Vitamin D insufficiency in a multiethnic cohort of breast cancer survivors. Am J Clin Nutr. Jul 2008;88(1):133-139.
24. Ding EL, Mehta S, Fawzi WW, et al. Interaction of estrogen therapy with calcium and vitamin D supplementation on colorectal cancer risk: reanalysis of Women’s Health Initiative randomized trial. Int J Cancer. Apr 15 2008;122(8):1690-1694. 
25. Wactawski-Wende J, Kotchen JM, Anderson GL, et al. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of colorectal cancer. N Engl J Med. Feb 16 2006;354(7):684-696. 
26. Van Veldhuizen PJ, Taylor SA, Williamson S, et al. Treatment of vitamin D deficiency in patients with metastatic prostate cancer may improve bone pain and muscle strength. J Urol. Jan 2000;163(1):187-190.
27. Bittenbring JT, Neumann F, Altmann B, et al. Vitamin D Deficiency Impairs Rituximab-Mediated Cellular Cytotoxicity and Outcome of Patients With Diffuse Large B-Cell Lymphoma Treated With but Not Without Rituximab. J Clin Oncol. 2014 Oct 10;32(29):3242-8.
28. Obi Y, Ichimaru N, Hamano T, et al. Orally active vitamin D for potential chemoprevention of posttransplant malignancy. Cancer Prev Res (Phila). Oct 2012;5(10):1229-1235. 
29. Garland C, Shekelle RB, Barrett-Connor E, et al. Dietary vitamin D and calcium and risk of colorectal cancer: a 19-year prospective study in men. Lancet. Feb 9 1985;1(8424):307-309.
30. Garland CF, Garland FC, Gorham ED, et al. The role of vitamin D in cancer prevention. Am J Public Health. Feb 2006;96(2):252-261.
31. Lappe JM, Travers-Gustafson D, Davies KM, et al. Vitamin D and calcium supplementation reduces cancer risk: results of a randomized trial. Am J Clin Nutr. Jun 2007;85(6):1586-1591.
32. Ma Y, Zhang P, Wang F, et al. Association between vitamin D and risk of colorectal cancer: a systematic review of prospective studies. J Clin Oncol. Oct 1 2011;29(28):3775-3782. 
33. Weinstein SJ, Purdue MP, Smith-Warner SA, et al. Serum 25-hydroxyvitamin D, vitamin D binding protein and risk of colorectal cancer in the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial. Int J Cancer. Mar 15 2015;136(6):E654-664. 
34. Purdue MP, Freedman DM, Gapstur SM, et al. Circulating 25-hydroxyvitamin D and risk of non-hodgkin lymphoma: Cohort Consortium Vitamin D Pooling Project of Rarer Cancers. Am J Epidemiol. Jul 1 2010;172(1):58-69. 
35. Zheng W, Danforth KN, Tworoger SS, et al. Circulating 25-hydroxyvitamin D and risk of epithelial ovarian cancer: Cohort Consortium Vitamin D Pooling Project of Rarer Cancers. Am J Epidemiol. Jul 1 2010;172(1):70-80.
36. Gallicchio L, Moore LE, Stevens VL, et al. Circulating 25-hydroxyvitamin D and risk of kidney cancer: Cohort Consortium Vitamin D Pooling Project of Rarer Cancers. Am J Epidemiol. Jul 1 2010;172(1):47-57. 
37. Zeleniuch-Jacquotte A, Gallicchio L, Hartmuller V, et al. Circulating 25-hydroxyvitamin D and risk of endometrial cancer: Cohort Consortium Vitamin D Pooling Project of Rarer Cancers. Am J Epidemiol. Jul 1 2010;172(1):36-46.
38. Caini S, Boniol M, Tosti G, et al. Vitamin D and melanoma and non-melanoma skin cancer risk and prognosis: A comprehensive review and meta-analysis. Eur J Cancer. 2014 Oct;50(15):2649-58. 
39. Abnet CC, Chen Y, Chow WH, et al. Circulating 25-hydroxyvitamin D and risk of esophageal and gastric cancer: Cohort Consortium Vitamin D Pooling Project of Rarer Cancers. Am J Epidemiol. Jul 1 2010;172(1):94-106. 
40. Stolzenberg-Solomon RZ, Jacobs EJ, Arslan AA, et al. Circulating 25-hydroxyvitamin D and risk of pancreatic cancer: Cohort Consortium Vitamin D Pooling Project of Rarer Cancers. Am J Epidemiol. Jul 1 2010;172(1):81-93. 
41. Ahn J, Peters U, Albanes D, et al. Serum vitamin D concentration and prostate cancer risk: a nested case-control study. J Natl Cancer Inst. Jun 4 2008;100(11):796-804.
42. Van Loon K, Owzar K, Jiang C, et al. 25-Hydroxyvitamin D Levels and Survival in Advanced Pancreatic Cancer: Findings From CALGB 80303 (Alliance). J Natl Cancer Inst. Aug 2014;106(8). 
43. Wesa KM, Segal NH, Cronin AM, et al. Serum 25-Hydroxy Vitamin D and Survival in Advanced Colorectal Cancer: A Retrospective Analysis. Nutr Cancer. Feb 3 2015:1-7.
44. Bjelakovic G, Gluud LL, Nikolova D, et al. Vitamin D supplementation for prevention of cancer in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2014;6:CD007469. 
45. Aspray TJ, Bowring C, Fraser W, et al. National Osteoporosis Society Vitamin D Guideline Summary. Age Ageing. 2014 Sep;43(5):592-5.
46. Hauser K, Walsh D, Shrotriya S, et al. Low 25-hydroxyvitamin D levels in people with a solid tumor cancer diagnosis: the tip of the iceberg? Support Care Cancer. Jul 2014;22(7):1931-1939. 
47. Duerbeck NB, Dowling DD, Duerbeck JM. Vitamin D: hero or hype. Obstet Gynecol Surv. Dec 2013;68(12):799-810.
48. Siwamogsatham O, Alvarez JA, Tangpricha V. Diagnosis and treatment of endocrine comorbidities in patients with cystic fibrosis. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2014 Oct;21(5):422-9. 
49. Skversky AL, Kumar J, Abramowitz MK, et al. Association of glucocorticoid use and low 25-hydroxyvitamin D levels: results from the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES): 2001-2006. J Clin Endocrinol Metab. Dec 2011;96(12):3838-3845. 
50. Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK56070/. 2011 Accessed August 10, 2021.
51. Terushkin V, Bender A, Psaty EL, et al. Estimated equivalency of vitamin D production from natural sun exposure versus oral vitamin D supplementation across seasons at two US latitudes. J Am Acad Dermatol. Jun 2010;62(6):929 e921-929. 
52. Beer TM. ASCENT: the androgen-independent prostate cancer study of calcitriol enhancing taxotere. BJU Int. Sep 2005;96(4):508-513. 
53. Stumpf WE, Sar M, Reid FA, et al. Target cells for 1,25-dihydroxyvitamin D3 in intestinal tract, stomach, kidney, skin, pituitary, and parathyroid. Science. Dec 7 1979;206(4423):1188-1190.
54. Jamshidi F, Zhang J, Harrison JS, et al. Induction of differentiation of human leukemia cells by combinations of COX inhibitors and 1,25-dihydroxyvitamin D3 involves Raf1 but not Erk 1/2 signaling. Cell Cycle. Apr 1 2008;7(7):917-924.
55. Popadic S, Ramic Z, Medenica L, et al. Antiproliferative effect of vitamin A and D analogues on adult human keratinocytes in vitro. Skin Pharmacol Physiol. 2008;21(4):227-234. 
56. Ting HJ, Yasmin-Karim S, Yan SJ, et al. A positive feedback signaling loop between ATM and the vitamin D receptor is critical for cancer chemoprevention by vitamin D. Cancer Res. Feb 15 2012;72(4):958-968. 
57. Hummel D, Aggarwal A, Borka K, et al. The vitamin D system is deregulated in pancreatic diseases. J Steroid Biochem Mol Biol. 2014 Oct;144 Pt B:402-9.
58. Kaptein S, Risselada AJ, Boerma EC, et al. Life-threatening complications of vitamin D intoxication due to over-the-counter supplements. Clin Toxicol (Phila). Jun 2010;48(5):460-462. 
59. Genzen JR. Hypercalcemic crisis due to vitamin D toxicity. Lab Med. Spring 2014;45(2):147-150.
60. Granado-Lorencio F, Rubio E, Blanco-Navarro I, et al. Hypercalcemia, hypervitaminosis A and 3-epi-25-OH-D3 levels after consumption of an “over the counter” vitamin D remedy. a case report. Food Chem Toxicol. Jun 2012;50(6):2106-2108. 
61. Demontis R, Leflon A, Fournier A, et al. 1 alpha(OH) vitamin D3 increases plasma aluminum in hemodialized patients taking AI(OH)3. Clin Nephrol. Sep 1986;26(3):146-149.
62. Schwartz JB. Effects of vitamin D supplementation in atorvastatin-treated patients: a new drug interaction with an unexpected consequence. Clin Pharmacol Ther. Feb 2009;85(2):198-203. 
63. Chandler PD, Scott JB, Drake BF, et al. Risk of hypercalcemia in blacks taking hydrochlorothiazide and vitamin D. Am J Med. Aug 2014;127(8):772-778. 
64. Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Orav EJ, et al. Monthly High-Dose Vitamin D Treatment for the Prevention of Functional Decline: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2016 Jan 4:1-10.
65. Baron JA, Barry EL, Mott LA, et al. A Trial of Calcium and Vitamin D for the Prevention of Colorectal Adenomas. N Engl J Med. 2015 Oct 15;373(16):1519-30.
66. Vahedpoor Z, Jamilian M, Bahmani F, et al. Effects of Long-Term Vitamin D Supplementation on Regression and Metabolic Status of Cervical Intraepithelial Neoplasia: a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Horm Cancer. 2017 Feb;8(1):58-67.
67. Schnatz PF, Jiang X, Aragaki AK, et al. Effects of Calcium, Vitamin D, and Hormone Therapy on Cardiovascular Disease Risk Factors in the Women’s Health Initiative: A Randomized Controlled Trial. Obstet Gynecol. Jan 2017;129(1):121-129.
68. Hin H, Tomson J, Newman C, et al. Optimum dose of vitamin D for disease prevention in older people: BEST-D trial of vitamin D in primary care. Osteoporos Int. Mar 2017;28(3):841-851.
69. Farrokhian A, Raygan F, Bahmani F, et al. Long-Term Vitamin D Supplementation Affects Metabolic Status in Vitamin D-Deficient Type 2 Diabetic Patients with Coronary Artery Disease. J Nutr. Mar 2017;147(3):384-389.
70. Wetmore JB, Kimber C, Mahnken JD, et al. Cholecalciferol v. ergocalciferol for 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) repletion in chronic kidney disease: a randomised clinical trial. Br J Nutr. Dec 2016;116(12):2074-2081.
71. Aglipay M, Birken CS, Parkin PC, et al. Effect of High-Dose vs Standard-Dose Wintertime Vitamin D Supplementation on Viral Upper Respiratory Tract Infections in Young Healthy Children. JAMA. Jul 18 2017;318(3):245-254.
72. Nowak A, Boesch L, Andres E, et al. Effect of vitamin D3 on self-perceived fatigue: A double-blind randomized placebo-controlled trial. Medicine (Baltimore). Dec 2016;95(52):e5353.
73. Lappe J, Watson P, Travers-Gustafson D, et al. Effect of Vitamin D and Calcium Supplementation on Cancer Incidence in Older Women: A Randomized Clinical Trial. JAMA. Mar 28 2017;317(12):1234-1243.
74. Munger KL, Hongell K, Aivo J, et al. 25-Hydroxyvitamin D deficiency and risk of MS among women in the Finnish Maternity Cohort. Neurology. 2017;Oct 10;89(15):1578-1583.
75. Darling AL, Rayman MP, Steer CD, et al. Association between maternal vitamin D status in pregnancy and neurodevelopmental outcomes in childhood: results from the Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC). Br J Nutr. Jun 2017;117(12):1682-1692.
76. Sheerah HA, Eshak ES, Cui R, Imano H, Iso H, Tamakoshi A; Japan Collaborative Cohort Study Group. Relationship Between Dietary Vitamin D and Deaths From Stroke and Coronary Heart Disease: The Japan Collaborative Cohort Study. Stroke. 2018 Feb;49(2):454-457.
77. Goulão B, Stewart F, Ford JA, MacLennan G, Avenell A. Cancer and vitamin D supplementation: a systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr. 2018 Apr 1;107(4):652-663.
78. Zhou J, Du J, Huang L, Wang Y, Shi Y, Lin H. Preventive Effects of Vitamin D on Seasonal Influenza A in Infants: A Multicenter, Randomized, Open, Controlled Clinical Trial. Pediatr Infect Dis J. 2018 Aug;37(8):749-754.
79. Guirguis-Blake JM, Michael YL, Perdue LA, et al. Interventions to Prevent Falls in Older Adults: Updated Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force. JAMA. Apr 24 2018;319(16):1705-1716.
80. Kahwati LC, Weber RP, Pan H, et al. Vitamin D, Calcium, or Combined Supplementation for the Primary Prevention of Fractures in Community-Dwelling Adults: Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force. JAMA. Apr 17 2018;319(15):1600-1612.
81. Beveridge LA, Khan F, Struthers AD, et al. Effect of Vitamin D Supplementation on Markers of Vascular Function: A Systematic Review and Individual Participant Meta-Analysis. J Am Heart Assoc. May 30 2018;7(11).
82. Hibbs AM, Ross K, Kerns LA, et al. Effect of Vitamin D Supplementation on Recurrent Wheezing in Black Infants Who Were Born Preterm: The D-Wheeze Randomized Clinical Trial. JAMA. May 22 2018;319(20):2086-2094.
83. Jarrett P, Camargo CA, Jr., Coomarasamy C, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the effect of monthly vitamin D supplementation in mild psoriasis(). J Dermatolog Treat. Jun 2018;29(4):324-328.
84. Maalmi H, Walter V, Jansen L, et al. Association between Blood 25-Hydroxyvitamin D Levels and Survival in Colorectal Cancer Patients: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients. Jul 13 2018;10(7).
85. McDonnell SL, Baggerly CA, French CB, et al. Breast cancer risk markedly lower with serum 25-hydroxyvitamin D concentrations >/=60 vs <20 ng/ml (150 vs 50 nmol/L): Pooled analysis of two randomized trials and a prospective cohort. PLoS One. 2018;13(6):e0199265.
86. McCullough ML, Zoltick ES, Weinstein SJ, et al. Circulating Vitamin D and Colorectal Cancer Risk: An International Pooling Project of 17 Cohorts. J Natl Cancer Inst. 2019 Feb 1;111(2):158-169.
87. Scragg R, Khaw KT, Toop L, et al. Monthly High-Dose Vitamin D Supplementation and Cancer Risk: A Post Hoc Analysis of the Vitamin D Assessment Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Jul 19 2018:e182178.
88. Wu Z, Camargo CA Jr, Sluyter JD, Khaw KT, et al. Association between serum 25-hydroxyvitamin D levels and self-reported chronic pain in older adults: A cross-sectional analysis from the ViDA study. J Steroid Biochem Mol Biol. 2019 Apr;188:17-22.
89. Jalali-Chimeh F, Gholamrezaei A, Vafa M, Nasiri M, et al. Effect of Vitamin D Therapy on Sexual Function in Women with Sexual Dysfunction and Vitamin D Deficiency: A Randomized, Double-Blind, Placebo Controlled Clinical Trial. J Urol. 2019 May;201(5):987-993.
90. Ng K, Nimeiri HS, McCleary NJ, Abrams TA, et al. Effect of High-Dose vs Standard-Dose Vitamin D3 Supplementation on Progression-Free Survival Among Patients With Advanced or Metastatic Colorectal Cancer: The SUNSHINE Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019 Apr 9;321(14):1370-1379.
91. Urashima M, Ohdaira H, Akutsu T, et al. Effect of Vitamin D Supplementation on Relapse-Free Survival Among Patients With Digestive Tract Cancers: The AMATERASU Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019 Apr 9;321(14):1361-1369.
92. Burt LA, Billington EO, Rose MS, Raymond DA, Hanley DA, Boyd SK. Effect of High-Dose Vitamin D Supplementation on Volumetric Bone Density and Bone Strength: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019 Aug 27;322(8):736-745.
93. Burt LA, Billington EO, Rose MS, Kremer R, Hanley DA, Boyd SK. Adverse effects of high-dose vitamin D supplementation on volumetric bone density are greater in females than males. J Bone Miner Res. 2020 Dec;35(12):2404-2414.
94. Manson JE, Bassuk SS, Buring JE; VITAL Research Group. Principal results of the VITamin D and OmegA-3 TriaL (VITAL) and updated meta-analyses of relevant vitamin D trials. J Steroid Biochem Mol Biol. 2020 Apr;198:105522.
95. Charoenngam N, Shirvani A, Kalajian TA, Song A, Holick MF. The Effect of Various Doses of Oral Vitamin D3 Supplementation on Gut Microbiota in Healthy Adults: A Randomized, Double-blinded, Dose-response Study. Anticancer Res. 2020 Jan;40(1):551-556.
96. Okereke OI, Reynolds CF 3rd, Mischoulon D, et al. Effect of Long-term Vitamin D3 Supplementation vs Placebo on Risk of Depression or Clinically Relevant Depressive Symptoms and on Change in Mood Scores: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 Aug 4;324(5):471-480.
97. Niravath P, Hilsenbeck SG, Wang T, et al. Randomized controlled trial of high-dose versus standard-dose vitamin D3 for prevention of aromatase inhibitor-induced arthralgia. Breast Cancer Res Treat. 2019 Sep;177(2):427-435.
98. de Paula ALT, Gonzaga WPF, Oliveira LM, Feibelmann TCM, Markus J. Exogenous intoxication by non-prescribed use of vitamin D, a case report. BMC Geriatr. 2020 Jun 24;20(1):221.
99. Appel LJ, Michos ED, Mitchell CM, et al. The Effects of Four Doses of Vitamin D Supplements on Falls in Older Adults : A Response-Adaptive, Randomized Clinical Trial. Ann Intern Med. Feb 2021;174(2):145-156.
100. Bolland MJ, Grey A, Avenell A. Effects of vitamin D supplementation on musculoskeletal health: a systematic review, meta-analysis, and trial sequential analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. Nov 2018;6(11):847-858.
101. LeBoff MS, Murata EM, Cook NR, et al. VITamin D and OmegA-3 TriaL (VITAL): Effects of Vitamin D Supplements on Risk of Falls in the US Population. J Clin Endocrinol Metab. Sep 1 2020;105(9):2929-2938.
102. Peng L, Li L, Wang P, et al. Association between Vitamin D supplementation and mortality in critically ill patients: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. PLoS One. 2020;15(12):e0243768.
103. Albert CM, Cook NR, Pester J, et al. Effect of Marine Omega-3 Fatty Acid and Vitamin D Supplementation on Incident Atrial Fibrillation: A Randomized Clinical Trial. JAMA. Mar 16 2021;325(11):1061-1073.
104. Vaughan-Shaw PG, Buijs LF, Blackmur JP, et al. The effect of vitamin D supplementation on survival in patients with colorectal cancer: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Br J Cancer. Nov 2020;123(11):1705-1712.
105. Passarelli MN, Karagas MR, Mott LA, et al. Risk of keratinocyte carcinomas with vitamin D and calcium supplementation: a secondary analysis of a randomized clinical trial. Am J Clin Nutr. Dec 10 2020;112(6):1532-1539.
106. Chandler PD, Chen WY, Ajala ON, et al. Effect of Vitamin D3 Supplements on Development of Advanced Cancer: A Secondary Analysis of the VITAL Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. Nov 2 2020;3(11):e2025850.
107. Thapa SS, Sandhu J, Sah BP. An Uncommon Cause of Severe Hypercalcemia: Vitamin D Supplementation in Sarcoidosis. Am J Med. 2021 May 28;S0002-9343(21)00354-5.