Яд скорпиона

Зарегистрированное патентованное название

Escozul®, Vidatox®, Escozine®

Научное название

Rhopalurus junceus; другие виды включают Mesobuthus martensii (Buthus martensii), Tityus cambridgei, Odontobuthus doriae, Tityus disrepans, Mesobuthus eupeus, Leiurus quinquestriatus и Androctonus crassicauda.

Скорпион — хищное членистоногое, представленное более чем 1500 различными видами по всему миру ⁽¹⁾ . Как часть разновидного класса паукообразных, скорпионы обладают ядовитым жалом на конце хвоста, используемым для парализации добычи или для самообороны. Хотя яд обычно считается губительным, существуют разные степени патогенности, и лишь небольшая часть видов скорпионов смертельна для человека ⁽²⁾ .

Вера в то, что скорпионы обладают целебными свойствами, существовала веками, и многие случаи их использования были зарегистрированы в народной медицине. В традиционной китайской медицине весь скорпион вида Buthus martensii Karsch (Bm K) используется для лечения судорог, спазмов и боли ⁽³⁾ , и некоторые лабораторные исследования подтверждают, что яд скорпиона действительно обладает антиноцицептивными свойствами ⁽⁴⁾⁽⁵⁾ .

Яд скорпиона также был исследован на возможность других применений. Он полезен для уничтожения внутриэритроцитарных малярийных патогенов без повреждения эритроцитов ⁽⁶⁾ , а некоторые виды содержат антимикробные пептиды, которые оказываются эффективными против дрожжей, грибков, бактерий и вирусов ⁽⁷⁾⁽⁸⁾ . Яд скорпиона также может быть источником для выделения противораковых действующих веществ. Предварительные оценки показывают, что яды Tityus disrepans ,Androctonus crassicauda и Odontobuthus doriae являются индукторами апоптоза в клеточных линиях рака молочной железы ^(9)(10)(11) . Компонент яда Bm K ингибирует пролиферацию клеток лейкемии человека, что предполагает терапевтический потенциал при злокачественных новообразованиях кроветворной системы ⁽¹²⁾ . Поскольку общий состав и уровень экспрессии яда скорпиона зависят от генетических вариаций и географической среды, исследования по выявлению активных компонентов, обладающих терапевтическим потенциалом у различных видов, продолжаются ^(12)(13)(14) .

Rhopalurus junceus , или яд голубого скорпиона, происходит с Кубы и часто позиционируется как обладающий противораковыми, противовоспалительными и обезболивающими свойствами. Претензии к этим продуктам, известным как Escozine и Escozul, в значительной степени основаны на неофициальной информации, отзывах и доклинических экспериментах на лабораторных животных. Однако исследования производителей не могут быть подтверждены и не опубликованы ни в одном рецензируемом журнале ^(15)(16) . В 2009 году кубинское правительство официально отказалось от использования Escozul из-за недостаточности клинических данных ⁽¹⁷⁾ . Только недавно в литературе появилась функциональная характеристика R. junceus , но никаких клинических доказательств для продуктов, полученных из R. junceus , не представлено ⁽¹⁸⁾ . С тех пор была разработана гомеопатическая версия, Vidatox, которая также не оценивалась в рецензируемых журналах.

Более вероятным сценарием будущих преимуществ яда скорпиона при лечении рака могут стать клинические испытания с участием хлоротоксина (CTX), пептида, полученного из яда скорпиона. СТХ может способствовать проникновению химиотерапевтических соединений в опухолевые клетки для доставки таргетных препаратов и повышения эффективности ^(19)(20)(21) . Кроме того, он может уменьшить побочные эффекты и может быть синтезирован в лаборатории ⁽²²⁾ . Синтетический CTX, который избирательно связывается с клетками глиомы и других опухолей, оценивается как радиофармацевтический препарат для доставки терапевтических уровней радиации непосредственно к очагам поражения ^(23)(24) . Комбинация CTX/флуоресцирующая молекула ближнего инфракрасного диапазона исследуется в качестве агента визуализации рака, своего рода «опухолевой краски», которая может помочь хирургам более четко идентифицировать края опухоли и микрометастазы, а также сохранить нормальную ткань ^(25)(26)(27) .

Необходимы дальнейшие исследования сложных характеристик яда скорпиона среди различных видов, чтобы как выделить свойства, имеющие терапевтическое значение, так и разработать их применение в исследованиях рака.

• Боль
• Воспаление
• Рак
• Побочные эффекты лечения

Огромное количество соединений и их разнообразные фармакологические свойства у разных видов скорпионов делают их механизмы плохо изученными ^(12) (31). Известно, что большинство ядов скорпионов содержат пептидные токсины, которые в основном действуют на ионные каналы ⁽²⁹⁾. Эти биологически активные пептиды классифицируются как пептиды с дисульфидным мостиком (DBP), которые в основном ответственны за нейротоксические эффекты, и пептиды без дисульфидного мостика (NDBP), которые представляют собой привлекательную область исследований из-за их спектра биологической активности ⁽³⁶⁾.

Пептиды Hp1036 и Hp1239 являются противовирусными и оказывают ингибирующее действие на протяжении всего жизненного цикла вируса простого герпеса типа 1 (HSV-1) ⁽³⁷⁾. Пептиды ЦАП-1 и ЦАП-2 обладают антимикробным и противораковым действием, которое может быть существенно улучшено за счет повышения катионности ⁽³⁸⁾. Аналоги AcrAP1 и AcrAP2 также проявляют повышенное противомикробное действие и эффекты модуляции роста в отношении ряда линий раковых клеток человека ⁽³⁹⁾. Также разрабатываются пептиды для производства селективных терапевтических ингибиторов ионных каналов, которые могут иметь потенциал против аутоиммунных заболеваний ⁽⁴⁰⁾. Рекомбинантный белок, полученный из хлоротоксина, ингибирует высвобождение матриксной металлопротеиназы-2 из раковых клеток поджелудочной железы, что требует их активации во время инвазии и миграции ⁽⁴¹⁾.

Было показано, что яд R. junceus обладает обратимой бета- и альфа-активностью. Это позволяло натриевым каналам открываться при более отрицательных потенциалах, задерживать инактивацию калиевых каналов и быстро блокировать калиевые каналы ЭРГ в клетках нейробластомы ⁽¹⁸⁾. Белки, обнаруженные в яде T. discrepans, связываются с FasL и Bcl-2 на поверхности клеток рака молочной железы, вызывая апоптоз ⁽⁹⁾. Экстракты яда скорпиона Buthus matensii Karsch (BmK) ингибируют клетки рака молочной железы человека, индуцируя апоптоз и блокируя клеточный цикл в фазе G0/G1 ⁽⁴²⁾. Яд BmK также индуцирует апоптоз в клетках лимфомы человека, активируя PTEN и снижая уровни фосфорилирования Akt и Bad, что приводит к увеличению экспрессии p27 ⁽³²⁾. Другой компонент яда BmK ингибирует пролиферацию клеток, модулируя активацию NF-kB в клетках лейкемии человека ⁽¹²⁾. Бенгалин, высокомолекулярный белок индийского черного скорпиона, индуцирует аутофагию в лейкемических клетках человека посредством пути ERK-MAPK ⁽⁴³⁾. Яды A. crassicauda и O. doriae индуцируют апоптоз за счет активности каспазы-3 и фрагментации ядерной ДНК в клетках нейробластомы и рака молочной железы ^(10) (11). Кроме того, протеолитические ферменты яда скорпиона, вероятно, ответственны за его некротическую активность ⁽¹¹⁾. Яд Leiurus quinquestriatus содержит хлоротоксин (CTX), связанный с MMP2, который увеличивает его сродство к первичным опухолям головного мозга и снижает вероятность инвазии опухоли в здоровые ткани ^(20) (21). CTX, который по своей природе действует как паралитик, имеет молекулярную структуру с одним остатком тирозина, доступным для радиойодирования ⁽³³⁾. Синтетический CTX продемонстрировал антиангиогенные свойства и синергический эффект с бевацизумабом на животных моделях ⁽²⁴⁾ и специфически связывается с белком аннексином А2 в различных линиях опухолевых клеток ⁽³⁴⁾.

Ряд других компонентов яда скорпиона может иметь терапевтическое применение. Яд BmK обладает симпатомиметическими и обезболивающими свойствами ^(30) (35). Он содержит пептид, который модулирует активность рецептора, связанного с G-белком, и имеет первичную структуру, аналогичную энкефалин-подобным пептидам ⁽³¹⁾. Другие яды также проявляют антиноцицептивные свойства, которые, по всей видимости, активируются эндогенной опиоидной системой, частично запускаемой ревульсией ⁽⁵⁾.

Яды, продаваемые больным раком, в настоящее время остаются непроверенными и нерегулируемыми. Отсутствие документации о побочных эффектах не исключает возможность побочных эффектов.

Нежелательные явления в отношении изолированных веществ, разрабатываемых для клинических исследований, также еще предстоит определить.

Яд скорпиона потенциально может изменить протромбиновое время, частичное протромбиновое время и значения международного нормализованного отношения из-за присутствия фосфолипазы ⁽¹¹⁾.

1. Dabo A, Golou G, Traore MS, et al. Scorpion envenoming in the north of Mali (West Africa): epidemiological, clinical and therapeutic aspects. Aug 2011;58(2):154-158.
2. de Roodt AR, Garcia SI, Salomon OD, et al. Epidemiological and clinical aspects of scorpionism by Tityus trivittatusin Argentina. Jun 2003;41(8):971-977.
3. Zhao R, Weng CC, Feng Q, et al. Anticonvulsant activity of BmK AS, a sodium channel site 4-specific modulator.Epilepsy Behav. Feb 2011;20(2):267-276.
4. Wang Y, Hao Z, Shao J, et al. The role of Ser54 in the antinociceptive activity of BmK9, a neurotoxin from the scorpion Buthus martensiiToxicon. Nov 2011;58(6-7):527-532.
5. Martin-Eauclaire MF, Abbas N, Sauze N, et al. Involvement of endogenous opioid system in scorpion toxin-induced antinociception in mice.Neurosci Lett. Sep 20 2010;482(1):45-50.
6. Gao B, Xu J, Rodriguez Mdel C, et al. Characterization of two linear cationic antimalarial peptides in the scorpion Mesobuthus eupeus. Apr 2010;92(4):350-359.
7. Gao B, Sherman P, Luo L, et al. Structural and functional characterization of two genetically related meucin peptides highlights evolutionary divergence and convergence in antimicrobial peptides.FASEB J. Apr 2009;23(4):1230-1245.
8. Chen Y, Cao L, Zhong M, et al. Anti-HIV-1 activity of a new scorpion venom peptide derivative Kn2-7.PLoS One. 2012;7(4):e34947.
9. D’Suze G, Rosales A, Salazar V, et al. Apoptogenic peptides from Tityus discrepansscorpion venom acting against the SKBR3 breast cancer cell line. Dec 2010;56(8):1497-1505.
10. Zargan J, Sajad M, Umar S, et al. Scorpion (Androctonus crassicauda) venom limits growth of transformed cells (SH-SY5Y and MCF-7) by cytotoxicity and cell cycle arrest.Exp Mol Pathol.Aug 2011;91(1):447-454.
11. Zargan J, Umar S, Sajad M, et al. Scorpion venom (Odontobuthus doriae) induces apoptosis by depolarization of mitochondria and reduces S-phase population in human breast cancer cells (MCF-7).Toxicol In Vitro.Dec 2011;25(8):1748-1756.
12. Song X, Zhang G, Sun A, et al. Scorpion venom component III inhibits cell proliferation by modulating NF-kappaB activation in human leukemia cells.Exp Ther Med.Jul 2012;4(1):146-150.
13. Batista CV, Roman-Gonzalez SA, Salas-Castillo SP, et al. Proteomic analysis of the venom from the scorpion Tityus stigmurus: biochemical and physiological comparison with other TityusComp Biochem Physiol C Toxicol Pharmacol. Jul-Aug 2007;146(1-2):147-157.
14. Batista CV, del Pozo L, Zamudio FZ, et al. Proteomics of the venom from the Amazonian scorpion Tityus cambridgeiand the role of prolines on mass spectrometry analysis of toxins.J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. Apr 15 2004;803(1):55-66.
15. Díaz-García A, Morier-Díaz L, Frión-Herrera Y, et al. In vitro anticancer effect of venom from Cuban scorpion Rhopalurus junceus against a panel of human cancer cell lines.J Venom Res.2013 Jun 12;4:5-12. eCollection 2013.
16. Hernández Betancourt CH, Iglesias Huerta, et al. In vitro toxicity assessment caused by Rophalurus junceusscorpion poison though a cellular assay. Revista Cubana de Investigaciones Biomedicas.2009;28:(1).
17. de la Osa J. Cuba releases cautionary article about Escozul cancer treatment from Cuba. Havana Journal. 2009. Available at: http://havanajournal.com. Accessed May 15, 2020.
18. Garcia-Gomez BI, Coronas FI, Restano-Cassulini R, et al. Biochemical and molecular characterization of the venom from the Cuban scorpion Rhopalurus junceus.Jul 2011;58(1):18-27.
19. Xiang Y, Liang L, Wang X, et al. Chloride channel-mediated brain glioma targeting of chlorotoxin-modified doxorubicine-loaded liposomes.J Control Release.Jun 30 2011;152(3):402-410.
20. Deshane J, Garner CC, Sontheimer H. Chlorotoxin inhibits glioma cell invasion via matrix metalloproteinase-2.J Biol Chem.Feb 7 2003;278(6):4135-4144.
21. Fu Y, An N, Li K, et al. Chlorotoxin-conjugated nanoparticles as potential glioma-targeted drugs.J Neurooncol.May 2012;107(3):457-462.
22. Graf N, Mokhtari TE, Papayannopoulos IA, et al. Platinum(IV)-chlorotoxin (CTX) conjugates for targeting cancer cells.J Inorg Biochem.May 2012;110:58-63.
23. Mamelak AN, Rosenfeld S, Bucholz R, et al. Phase I single-dose study of intracavitary-administered iodine-131-TM-601 in adults with recurrent high-grade glioma.J Clin Oncol.Aug 1 2006;24(22):3644-3650.
24. Jacoby DB, Dyskin E, Yalcin M, et al. Potent pleiotropic anti-angiogenic effects of TM601, a synthetic chlorotoxin peptide.Anticancer Res.Jan 2010;30(1):39-46.
25. Akcan M, Stroud MR, Hansen SJ, et al. Chemical re-engineering of chlorotoxin improves bioconjugation properties for tumor imaging and targeted therapy.J Med Chem.Feb 10 2011;54(3):782-787.
26. Veiseh M, Gabikian P, Bahrami SB, et al. Tumor paint: a chlorotoxin:Cy5.5 bioconjugate for intraoperative visualization of cancer foci.Cancer Res.Jul 15 2007;67(14):6882-6888.
27. Stroud MR, Hansen SJ, Olson JM. In vivo bio-imaging using chlorotoxin-based conjugates.Curr Pharm Des.Dec 2011;17(38):4362-4371.
28. Petricevich VL. Scorpion venom and the inflammatory response.Mediators Inflamm.2010;2010:903295.
29. Goudet C, Chi CW, Tytgat J. An overview of toxins and genes from the venom of the Asian scorpion Buthus martensiToxicon. Sep 2002;40(9):1239-1258.
30. Foucart S, Wang R, Moreau P, et al. Effects of Buthus martensiiKarsch scorpion venom on the release of noradrenaline from in vitro and in vivo rat preparations.Can J Physiol Pharmacol. Aug 1994;72(8):855-861.
31. Zhang Y, Xu J, Wang Z, et al. BmK-YA, an enkephalin-like peptide in scorpion venom.PLoS One.2012;7(7):e40417.
32. Gao F, Li H, Chen YD, et al. Upregulation of PTEN involved in scorpion venom-induced apoptosis in a lymphoma cell line.Leuk Lymphoma.Apr 2009;50(4):633-641.
33. Mrugala MM, Adair JE, Kiem HP. Outside the box—novel therapeutic strategies for glioblastoma.Cancer J.Jan-Feb 2012;18(1):51-58.
34. Kesavan K, Ratliff J, Johnson EW, et al. Annexin A2 is a molecular target for TM601, a peptide with tumor-targeting and anti-angiogenic effects.J Biol Chem.Feb 12 2010;285(7):4366-4374.
35. Xiong YM, Lan ZD, Wang M, et al. Molecular characterization of a new excitatory insect neurotoxin with an analgesic effect on mice from the scorpion Buthus martensi Toxicon.Aug 1999;37(8):1165-1180.
36. Almaaytah A, Albalas Q.Scorpion venom peptides with no disulfide bridges: a review. Jan 2014;51:35-45.
37. Hong W, Li T, Song Y, et al.Inhibitory activity and mechanism of two scorpion venom peptides against herpes simplex virus type 1.Antiviral Res. Feb 2014;102:1-10.
38. Guo X, Ma C, Du Q, et al.Two peptides, TsAP-1 and TsAP-2, from the venom of the Brazilian yellow scorpion, Tityus serrulatus: evaluation of their antimicrobial and anticancer activities. Sep 2013;95(9):1784-1794.
39. Du Q, Hou X, Ge L, et al.Cationicity-enhanced analogues of the antimicrobial peptides, AcrAP1 and AcrAP2, from the venom of the scorpion, Androctonus crassicauda, display potent growth modulation effects on human cancer cell lines.Int J Biol Sci. 2014;10(10):1097-1107.
40. Edwards W, Fung-Leung WP, Huang C, et al.Targeting the ion channel Kv1.3 with scorpion venom peptides engineered for potency, selectivity, and half-life.J Biol Chem. Aug 15 2014;289(33):22704-22714.
41. El-Ghlban S, Kasai T, Shigehiro T, et al.Chlorotoxin-Fc fusion inhibits release of MMP-2 from pancreatic cancer cells.Biomed Res Int. 2014;2014:152659.
42. Li W, Li Y, Zhao Y, et al.Inhibition effects of scorpion venom extracts (Buthus matensii Karsch) on the growth of human breast cancer MCF-7 cells.Afr J Tradit Complement Altern Med. 2014;11(5):105-110.
43. Das Gupta S, Halder B, Gomes A, et al.Bengalin initiates autophagic cell death through ERK-MAPK pathway following suppression of apoptosis in human leukemic U937 cells.Life Sci. Aug 28 2013;93(7):271-276.